1853年2月24日，太平军占领了安庆，不到一个月，在3月20日，太平军又攻克南京，并把南京改为天京，作为太平天国的国都，从此，安庆就成为天京的西大门。
安庆是天京上游的重要门户，安庆的得失，对太平天国后期战争的全局关系极大，湘军乘太平军二破江南大营和东征苏州、常州的机会，大举向东进犯安庆，1859年冬，大清派湘军曾国藩坐镇指挥安庆之战，并分四路去围攻安庆城。湘军统帅曾国藩深知攻取安庆的意义，认为安庆为两军必争之地，“目前关系淮南之全局，将来即为克复金陵之本”。
1860年5月，清军水师提督杨载福率水师猛烈地进攻安庆下游的重镇枞阳。太平军叛将韦志俊（北王韦昌辉之弟）挖开枞阳附近的罗德洲和下首的堤坝，放水进入后湖，使得湘军得以水陆并驱。夏天，洪秀全调英王陈玉成、忠王李秀成西征武昌，以解安庆之围。
1860年夏，正当太平军二破江南大营和东征苏州、常州之际，曾国藩和湖北巡抚胡林翼，统率湘军水陆师约50000人，乘机自湖北大举东进，连陷太湖、潜山之后，以太平军所必救的安庆为主要攻击目标，曾国藩命令其弟道员曾国荃率陆师近万人会同提督杨载福水师4000人开始围困安庆城，进扎安庆北面的集贤关，并命副都统多隆阿、按察使李续宜率马步2万人来打援，城外开挖了长壕二道，前壕用以围城，后壕用以拒援。
1860年6月21日，湘军在太平天国英王陈玉成大军进军长江下游之际，正式开始合围太平天国天京的上游门户安庆。
1860年11月，英王陈玉成率军十万多人，自桐城南下，在垌城西南三十里的挂车河与清军李继宜部展开激战，杀得清军尸横遍野。眼看正是胜利在望，不料被叛徒韦志俊突然从直捣练潭，切断了太平军的粮道，太平军被迫追撤回到桐城，因而第一次救援安庆失败。
1860年秋冬之间，忠王李秀成率南路大军从太平县出发，经繁昌、石台而入黟县，离曾国藩设于祁门的指挥部只有60里路。当时的曾国藩闻听之后，惊恐万状，当即写下了一封遗书，准备兵败自刎，只可惜，忠王李秀成没有去乘胜直捣祁门曾国藩部湘军，也没有按预定的路线向湖北武汉进军，却擅自挥师浙江，转向到江西去了，致使太平军失去了一次绝好的战机。
1861年春，太平军开始从大江南北调集大军，直接进攻围困安庆之敌，但连连遭到挫败。太平军决定再从皖南调辅王杨辅清部增援。
1861年3月，英王陈玉成率北路太平军从桐城出发，所向披靡，仅用了十二天时间，就连下英山，霍山，进入湖北，十八日攻克黄州。当太平军接近武昌对，城内清军慌作一团，主管粮台的阎敬铭上吊自杀。驻守安撤太湖的湘军将领胡林翼，在湘军中素有“萧何”之称，也心急如火，料定武昌必失。这时，英国海军提督何伯、参赞巴夏礼打着“保障外商贸易”的幌子，使用外交和武力两手进行干涉阻挠太平军前进，使清军取得了喘息机会，不久又加紧了对安庆的围攻。
1861年4月27日，英王率部折回，冲入重围，与湘军进行一系列战斗，终未能解安庆之围。因西征失败，陈玉成回救安庆，并派兵入城助守。太平军和清军各派援兵，双方层层交战。5月20日，鲍超、成大吉两部湘军共万人抵达集贤关外，并立即进攻关外赤冈岭太平军四座营垒，被刘玱琳击退。湘军在赤冈岭附近修筑炮台数十座，从6月2日始，不断对赤冈岭四垒实施轰击。8日，太平军三垒被毁，惟刘玱琳所在的第一垒仍顽强抵抗。此时，济军趁陈玉成到天京请求救兵，不在军中的机会，集结重兵向太平军阵地赤冈岭（在集贤关北五华里，群众称为陈家岭）发动进攻。9日，刘玱琳向北突围，被鲍超部打败，刘玱琳战亡。赤冈岭四垒太平军4000人都是太平军精锐，此次全部被歼，使陈玉成部的战斗力大受影响。此次战斗一直打了二十天，太平军孤立无援，弹尽粮绝，守将李四福、贾仁贵、朱孔堂和三千多战士战死，主将刘琳率七百战士突围，因河水暴涨，湖水泛滥，陷于绝境，全部被俘。紧接着，清军又向菱湖北岸的太平军进攻，八千将士怀着与阵地共存亡的决心，拚死决战。6月20日，太平军枞阳失守，安庆告急。六月下旬，杨辅清部会合陈玉成部连日轮番攻扑湘军外壕，但一直都没有攻破。
8月21日至24日，陈玉成、杨辅清等部约四五万人陆续进抵集贤关，列营40余座。25日和26日，陈玉成、杨辅清督军向曾国荃部后壕发起猛烈进攻，陈玉成亲临前线，把军队排成扇形，十路挺进，对安庆进行最后的一次救援。太平军要求将士每人背负着一束茅草，冲到清军的壕沟前，一面砍杀，一面用茅草把壕沟填平。清军依靠堡垒顽强抵抗，并集中所有的炮火一齐向太平军密集地轰击。曾国荃督率各营坚守，待太平军逼近时，然后再枪炮齐发，使得太平军也伤亡甚多，太平军前仆后继，壕沟里太平军的尸体一层压着一层，和茅草混在一起，把壕沟都填平了。安庆城中的守将吴定彩，趁陈玉成攻击清军壕沟之机，带领着一批精锐将士，打开西门，绕过清军的壕沟，向东猛攻清军的新垒。主攻安庆的清军将领曾国藩亲自命令督战部队排在营垒的后万，对后退清军一律格杀，以阻挡太平军前进。如此激战了几个昼夜后，安庆城外已是尸横遍野，连河水也被鲜血染红。因安庆守军长期被围困，粮食早已被吃光，只好搜食猪、狗、树叶、树皮来吃，当时有许多太平军战士是活活被饿死的。
8月28日至9月2日，太平军每夜都对敌营进行袭击。9月3日夜，太平军再次发起猛烈进攻，同时用小船运米入城，可都被湘军水师全部抢去。9月4日夜，清军在安庆马山脚下挖掘地道，暗暗通到城下，装上大量火药。9月5日上午八时，太平军降将程学启献出北门穴地攻城之计，湘军于北城轰塌城墙。清军点燃火药，一声巨响，城墙被炸开几十丈的缺口，之后大量湘军攻入城内，会同长江水师，南北夹击，程学启亲率部卒由炮眼杀入，攻陷北门外护城三垒，断绝了守城之军的陆路粮道。守将吴定彩、叶芸来率领太平军将士用躯肉堵住缺口，拚死奋战。最后，除谢天义张朝爵乘船突围不知所终外，其余守城近两万将士全部战亡，守城太平军全军覆没，守将叶芸来、吴定彩壮烈殉难。
1861年9月6日，安庆陷落的第二天，英王陈玉成、辅王杨辅清看见大势已去，忍痛着率部退出了集贤关外，清军多隆阿部由间道抄出安庆西北之王桥头，从侧面堵击退向桐城的陈玉成、杨辅清的太平军，陈玉成后越山而走。9月7日，桐城被多隆阿部穆图善、石清吉、雷正绾、谭仁芳等部清军侵占。9月8日，陈玉成、杨辅清等部退至安庆石牌之蜡树窠，多隆阿又派温德勒克西，舒亮等人分三路进行追击，杨辅清率部折回皖南，陈玉成率部西走太湖、宿松，“欲上德安、襄阳一带招兵，不意将兵不肯前去，……连夜各扯队由六安而下庐州，……尔言我语，各有一心，……主又严责，革其职权，心繁意乱，愿老于庐城……愚忠于国。”
